Streptocoques et infections majeures, la découverte du Prontosil

Épidémies et maladies infectieuses → Bactériologie


À moins d’avoir suivi une formation en médecine, le nom de ce bactériologiste allemand, Gerhard Domagk, est pratiquement inconnu du grand public, et pourtant. Sans la farouche obstination qui habitait ce chercheur à vouloir explorer le monde des streptocoques (vaste ensemble de micro-organismes ubiquitaires), il aurait peut-être fallu plusieurs années ou décennies avant que les antibiotiques ne fassent leur apparition.

Pour rappel, depuis Pasteur, il était su que les streptocoques étaient non seulement responsables d’infections majeures, mais aussi la cause de maladies chroniques débilitantes. Répertorier quelques impacts d’une infection par les streptocoques, c’est aussi faire le tour de vieilles maladies infectieuses dévastatrices : amygdalites sévères ; ganglions infectés ; infections bactériennes des grandes articulations du corps ; fièvre puerpérale ; fièvre rhumatismale ; épidémies de scarlatine ; foi endommagée ; infection de l’oreille moyenne pouvant conduire à une surdité permanente ; érysipèle (infection de la peau) ; septicémie (empoisonnement du sang). En somme, tous les éléments étaient réunis pour intéresser un chercheur aussi motivé que Domagk.

Il a déjà été mentionné en introduction, que la capacité à relever les anomalies est une condition importante des avancées en matière de découvertes scientifiques ou de changement de paradigme. Dans le cas de Domagk, cet élément a particulièrement joué son rôle. Tout d’abord, en 1932, Domagk reçoit un tout nouveau colorant azoïque de couleur rouge brique contenant du sulfamide servant à la coloration du cuir et commercialisé sous le nom de Prontosil Rubrum.

Comme les recherches avaient démontré, avec Paul Ehrlich, que les colorants synthétiques étaient susceptibles de guérir certaines infections, Domagk commence par vérifier les propriétés potentielles de ce colorant pour combattre des infections à l’aide d’une boîte de Pétri. Résultat de cette première opération, le produit s’avère totalement inactif. Partant de là, quelques jours avant Noël, Domagk décide de mener une expérience sur deux groupes de souris : le premier groupe reçoit une dose importante de streptocoques ; le second groupe reçoit une dose importante de streptocoques ainsi qu’une dose de Prontosil Rubrum. Le résultat est étonnant : les souris du groupe de contrôle sont toutes mortes, alors que celles ayant reçu la dose de Prontosil sont non seulement vivantes, mais s’agitent allègrement dans leurs cages.

Domagk aura ces mots pour décrire l’événement : « Nous étions tous là, debout, totalement médusés par cette toute nouvelle vision, un peu comme si nous avions reçu une décharge électrique[1]. » IG Farben, l’entreprise pour laquelle Domagk et son équipe travaillaient, s’empresse de soumettre une demande à l’Office allemand des brevets sur le Prontosil. Au cours des deux années qui suivent, Domagk, avec la collaboration de médecins locaux, afin de tester l’efficacité du traitement, mène des expériences cliniques sur des patients infectés par des streptocoques. Le premier cas est un jeune enfant de dix mois dont le sang est empoisonné.

Il faut aussi comprendre que la démarche de Domagk relève presque d’un acte de foi, car si l’enfant meurt après avoir reçu le traitement, il sera impossible de savoir si l’enfant est décédé du traitement ou de sa septicémie. Une fois le traitement injecté, la peau du jeune bébé vire au rouge, conséquence de la couleur même du Prontosil. Quelques jours plus tard, le jeune enfant recouvre totalement la santé. Faut-il ici préciser que, à cette époque, la septicémie était fatale. Entretemps IG Farben, dès le début de 1933, commence à distribuer le Prontosil pour des essais cliniques.

Ironie du sort, quelques mois plus tard, c’est la propre fille de Domagk, Hilgard, âgée de 6 ans, qui fait face à une septicémie après s’être piqué avec une aiguille entre le pouce et l’index. Alors que le chirurgien recommande l’amputation du bras de la jeune fille, Domagk refuse et décide d’injecter à sa fille une dose d’un échantillon expérimental. En l’espace de 48 heures, la fièvre baisse et la jeune fille se retrouve totalement guérie, sauf qu’un effet secondaire imprévu se manifeste qui n’était pas survenu dans le cas précédent du jeune bébé de dix mois : la peau de Hilgard conservera un teint légèrement rouge, un peu comme celui d’un homard.

En 1935, des chercheurs britanniques du Queen Charlotte Maternity Hospital, souvent confrontés à la fièvre puerpérale, entendent des rumeurs en provenance de l’Allemagne voulant qu’un traitement à base de Prontosil permette d’enrayer les infections provoquées par des streptocoques. Dès 1936, l’utilisation du Prontosil permet d’abaisser le taux de mortalité de 25 à 4,7 %.

En février 1935, Domagk publie un article scientifique qu’il intitule modestement A contribution to the chemotherapy of bacterial infections[2] où il souligne que lui et son équipe ont eu la chance de découvrir ce nouveau traitement. Domagk mettra plus de deux ans avant d’annoncer publiquement sa découverte, tout juste un mois après que l’entreprise IG Farben ait obtenu le brevet officiel pour le Prontosil. Et c’est justement là que les choses deviennent intéressantes, car l’élément actif du traitement n’avait strictement rien à voir avec le Prontosil lui-même, mais ça, les chercheurs allemands et IG Farben ne le savaient pas encore.

Immédiatement après la publication de l’article scientifique de Domagk, des chercheurs de l’Institut Pasteur de Paris — Ernest Fourneau, Jacques Tréfouël, Thérèse Tréfouël, Frédéric Nitti, Daniel Bovet —demandent à Domagk de leur faire parvenir des échantillons. On comprendra que leur demande resta sans réponse, IG Farben plutôt intéressée à obtenir un brevet. Toujours est-il que les scientifiques français, interpellés par le potentiel de ce colorant, se mettent au travail, injectent différentes cultures extrêmement virulentes de streptocoques à plus de huit groupes différents de souris.

Afin de s’assurer du bon déroulement de l’expérimentation, le protocole est respecté : le groupe de contrôle ne reçoit pas d’injection de Prontosil ; six groupes reçoivent une injection de Prontosil ; le huitième groupe reçoit une mixture non colorée, uniquement composée de sulfamide, laissée à l’abandon depuis quelque temps sur une tablette du laboratoire. Le lendemain matin, les chercheurs constatent que toutes les souris du groupe contrôle sont décédées, que celles des six groupes ayant reçu une mixture colorée sont toutes vivantes, et que, surprise, celle du huitième groupe sont également toutes vivantes.

Que faut-il tirer comme conclusion de cette expérience ? Toutes les mixtures injectées aux souris survivantes avaient en commun de contenir du sulfamide. De là, il faut se poser une question : est-ce le Prontosil ou le sulfamide contenu dans le colorant qui est l’ingrédient actif ? Pour répondre à cette question, les chercheurs français commencent tout d’abord par relever que le Prontosil, en mode in vitro, est inactif face aux streptocoques et qu’il devient actif uniquement lorsqu’il est en mode in vivo.

De là, les chercheurs formulent l’hypothèse que, à l’intérieur du corps, les molécules du Prontosil sont brisées, libérant ainsi le principe actif, à savoir, le sulfamide. Conclusion : le sulfamide serait vraisemblablement le principe actif. Pour s’assurer que cette conclusion tienne effectivement la route, les chercheurs français testent par la suite le sulfamide en mode in vitro, et constatent, avec preuve à l’appui, que le sulfamide est vraiment le principe actif : tous les streptocoques avaient été éradiqués[3]. « À partir de ce moment, les brevets des chimistes allemands n’auraient plus aucune valeur[4] », souligne Daniel Bovet.

Il y a diverses conclusions à tirer de cette aventure entre l’équipe de Domagk et les chercheurs français :

  • Domagk et son équipe sont arrivés à une conclusion fallacieuse, parce que le Prontosil n’était pas l’ingrédient actif, mais bien le sulfamide — placés devant l’efficacité du Prontosil, aucune raison immédiate ne suggérait de pousser plus loin les investigations ;
  • les chercheurs français ont tout simplement été chanceux avec la fiole ne contenant pas le Prontosil, tout comme le fut Domagk au début de ses recherches en mode in vitro versus mode in vivo ;
  • des expériences et des conclusions différentes peuvent produire des résultats similaires.

© Pierre Fraser (Ph.D.), sociologue, 2020 / texte
__________
[1] Ryan, F. (1992), The Forgotten Plague, Boston : Little Brown, p. 97.

[2] Domagk, G. (1935), « Ein Beitrag zur Chemotherapie der bakteriellen Infektionen », Deutsche medizinische Wochenschrift, vol. 61, p. 250-253 ; http://202.114.65.51/fzjx/wsw/newindex/wswfzjs/pdf/1935p195.pdf.

[3] Fourneau, E., Tréfouël, J. et Th., Bovet, D. (1936), « Chimiothérapie des infections streptococciques par les dérivés du p-aminophénylsulfamide », Séances de la Société de biologie, vol. 122, p. 258-259.

[4] Bovet, D. (1988), Une chimie qui guérit : Histoire de la découverte des sulfamides, Paris : Payot, p. 43.

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